Baarmoederhalskankerscreening (het uitstrijkje): ja, maar...

Baarmoederhalskankerscreening: ja, maar…

Baarmoederhalskanker is een volledig ander type kanker dan borst- of prostaatkanker, en ook de screening verloopt helemaal anders. Baarmoederhalskanker is een seksueel overdraagbare aandoening, veroorzaakt door een virus, het humane papillomavirus (HPV). Dat wil niet zeggen dat vrouwen met baarmoederhals promiscue zijn. Vrouwen met meer sekspartners, of met meer promiscue mannen als sekspartner, lopen wel een veel hoger risico. Dat betekent dat ‘normale’ vrouwen met ‘normale’ mannen een erg laag risico lopen. Ik gebruik ‘normaal’ in de statistische zin van het woord: mensen die zich dicht bij het gemiddelde bevinden. In welvarende landen komt baarmoederhalskanker tegenwoordig weinig voor. In Vlaanderen zagen we in de periode 2002-4 een 100 sterfgevallen door baarmoederhalskanker, in het drie maal grotere Nederland een 200 sterfgevallen: dat is erg weinig. Dat beperkt het nut van baarmoederhalskankerscreening aanzienlijk: de helft van een klein getal is een nog kleiner getal. In landen met lagere inkomens komt er veel meer baarmoederhalskanker voor. Hoe meer baarmoederhals er voorkomt, hoe nuttiger baarmoederhalskankerscreening is: hoe groter een aantal is, hoe groter de helft ervan is. Het grootste probleem van baarmoederhalskankerscreening wordt zo op wereldvlak gereproduceerd: veel en overbodige screening van rijke burgers met kleine risico’s en helemaal geen screening van arme bevolkingen met hoge risico’s. De screening gebeurt door het opzoeken van kankercellen door middel van een uitstrijkje van de baarmoederhals.

Een geniale zwerver

Het uitstrijkje van de baarmoederhals werd ontwikkeld door de Griekse arts Georgis Papanicolau (1883-1962). De door hem ontwikkelde ‘PAP-test’ zal zijn naam nog lang doen voortbestaan. Georgis was een intellectuele zwerver van uitzonderlijk formaat. Na zijn artsenopleiding in Griekenland trok hij naar Duitsland, waar hij filosofie studeerde en promoveerde op een zoölogisch onderwerp. Vervolgens werkte hij in Frankrijk als fysioloog bij een maritieme organisatie, om tijdens de Balkanoorlog (1912-1913) terug te keren naar Griekenland om zijn geboorteland bij te staan als arts. Daar ontmoette hij ook Amerikaanse vrijwilligers die hem enthousiast maakten voor het land met de onbeperkte mogelijkheden. Hij emigreerde naar de Verenigde Staten, ging aan de slag als tapijtverkoper en werd uiteindelijk aangenomen door het ziekenhuis van New York voor het uitvoeren van onderzoek.

            Om beter eicellen uit cavia’s te kunnen oogsten, ontwikkelde Papanicolau een procédé om de cyclus te kunnen beoordelen op basis van uit de vagina geschraapte cellen. Als deze techniek goed bleek te werken, volgde onderzoek op menselijke vagina-cellen als bijna vanzelfsprekend. Als arts kende hij al te goed het miserabele lot van baarmoederhalskankerpatiënten. Op grond van de opgedane ervaringen met onderzoek van cavia’s en menselijke cellen ontwikkelde hij twee revolutionaire ideeën. Het eerste is dat microscopisch onderzoek van afgeschraapte cellen uit de baarmoederhals informatie biedt over mogelijke pathologische processen in de baarmoederhals. Het tweede, zo mogelijk nog meer revolutionair idee, is dat deze informatie kan worden gebruikt om baarmoederhalskanker vroegtijdig te slim af te zijn. Zoals iedere visionair denker stuitte Georgis Papanicolau op veel scepsis van zijn collega’s, en wel in zo’n erge mate dat hij zijn ideeën aanvankelijk liet varen. Maar in 1941 publiceerde hij zijn bevindingen toch en werd hij de vader van de baarmoederhalskankerscreening, zonder veel twijfel de meest succesvolle en minst betwiste vorm van kankerscreening.   De eenvoud van de techniek en de doorzichtigheid van het idee slaan sterk aan bij de arts, en nog sterker bij de vrouwen.

Alles zit mee met de PAP-test

Baarmoederhalskanker is een seksueel overdraagbare aandoening (soa), veroorzaakt door kankerverwekkende virussen. Het was al lang bekend dat celibataire nonnen heel weinig baarmoederhalskanker kregen, en dat in seksueel repressieve godsdiensten, zoals de joodse, vrouwen minder baarmoederhalskanker kregen. Het verband met soa werd voor de eerste keer elegant aangetoond door de kansen op baarmoederhalskanker in een geboortecohort (dat zijn vrouwen geboren in een zelfde jaar) te verbinden aan het voorkomen van acute soa zoals gonorroe. Baarmoederhalskanker volgde getrouw de golven: generaties die veel acute soa’s hadden als tiener en twintiger kregen later ook veel kanker; generaties die weinig soa’s hadden, kregen er veel minder. Vrouwen die jong waren in de jaren 1940 en 1950 (geboren in de jaren 1920-1945) liepen lage risico’s. De seksuele revolutie van de jaren 1960 en 1970 (de geboortegolfgeneratie 1945-1965) eiste haar tol, maar de sterk dalende gonorroecijfers na aids voorspellen weer sterk verlaagde kansen in de geboortecohorten na 1965. Het lijkt een cyclisch gebeuren tussen generaties te zijn, waar dochters zich seksueel anders gedragen dan hun moeders. In veel landen lopen de jongere generaties weer wat hogere kansen op soa’s.

            Baarmoederhalskanker heeft een sterke band met welvaart. In landen met lage inkomens is er veel meer baarmoederhalskanker dan in rijke landen. De snel toenemende welvaart na de oorlog en de instroom van generaties met lage risico’s op seksueel overdraagbare aandoeningen zorgde overal voor snel dalende baarmoederhalskanker. De PAP-test werd ingevoerd in de jaren 1960 en 1970. De dalende baarmoederhalskankersterfte werd dan uiteraard toegeschreven aan de PAP-test – in de geneeskunde heeft een overwinning altijd veel vaders. Feitelijk had de PAP-test weinig of geen invloed op de baarmoederhalskankersterfte. Vrouwen die een uitstrijkje lieten maken liepen weinig risico; vrouwen die een hoog risico liepen, lieten geen uitstrijkje maken. Het uitstrijkje is minder belangrijk dan het goed georganiseerde programma, dat erin slaagt de vrouwen met hoog risico op te pikken. In België is de baarmoederhalskankersterfte 50% hoger dan in Nederland (zie verder). Er is weinig twijfel dat dat komt door de ongeorganiseerde screening in België, in handen van een medisch specialisme, de gynaecologie. Het is vergelijkbaar met een ingenieur in de kernfysica een fiets te laten repareren. Dat is zelden een succes.

            Een verraderlijk fenomeen bij het vaststellen van de werkzaamheid van de PAP-test waren de ongecontroleerde vergelijkingen tussen ‘nonnen en hoeren’. De vrouw die jaarlijks haar benen spreidde voor een gynaecologische check-up was de bezorgde burgervrouw gehuwd met de voorzichtige burgerman. Een dergelijke check-up is een nutteloze activiteit die enkel goed is voor de gynaecologische portefeuillegezondheid, want dergelijke vrouwen liepen bijna zero risico. Ze is ook behoorlijk schadelijk, want ieder preventief onderzoek gaat gepaard met overdiagnose en overbehandeling. De vrouw die haar benen spreidde voor een heleboel vriendjes, nooit naar de gynaecoloog ging en verder ook niet erg bekommerd was om haar gezondheid, kreeg nooit een uitstrijkje maar liep wel een heel hoog risico. Als je die twee vergeleek, werd een uitstrijkje de gave van God. De opgeblazen cijfers over de werkzaamheid van de PAP-test komen meestal uit dit soort ‘nonnen en hoeren’-vergelijkingen.

            De enige manier om de werkzaamheid van een screeningsstrategie vast te stellen is door gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Een meer gedetailleerde discussie hierover kwam al aan bod  bij de borstkankerscreening. Artsen zoals Archie Cochrane, een van de stichters van de Evidence Based Medicine wiens naam vereeuwigd is in de Cochrane Stichting, riepen op tot het uitvoeren van een dergelijke trial, maar ze bleven een roepende in de woestijn. Het uitstrijkje werd snel een veralgemeende praktijk, zodat formeel wetenschappelijk onderzoek niet meer mogelijk was.

Werkt het PAP-uitstrijkje?

Eigenlijk worden er vooral voorstadia van ernstige kanker opgespoord en weggenomen, wat het succes van baarmoederhalskankerscreening uitmaakt. Door deze voorstadia weg te nemen, krijgt kanker geen kans. Dit in tegenstelling tot mammografische borstkankerscreening, waar de opgespoorde kanker reeds jaren bestaat, en de kans had om uit te zaaien.

Het is daarom de minst betwiste vorm van kankerscreening.  Bij gebrek aan goed gecontroleerd en gerandomiseerd onderzoek blijft de werkzaamheid van een baarmoederhalskankeruitstrijkje onbekend. Maar ook bij deskundigen zonder belangen is er consensus dat ‘het werkt’. Uitstrijkjes zijn geen diagnostische test, maar leveren een indicatie van risico. Ze hebben de eigenschap dat ze letsels oppikken voor ontaarding. Vervolgens wordt er een Stalinorgel van diagnose en therapie in stelling gebracht. Als je met een Stalinorgel in een zwerm mussen vuurt, raak je altijd wel wat. Baarmoederhalskankerscreening ‘werkt’, maar ten koste van gigantische overbehandeling.

Baarmoederhalskanker is, zoals gezegd, zeldzaam in rijke landen. 1 op de 170 vrouwen krijgt het ooit, 1 op de 500 sterft eraan. De kans dat een vrouw ooit een fout positieve diagnose te horen krijgt, is daarentegen 1 op de 3, of meer dan vijftig keer groter. In het Engelse programma, waarbij vrouwen tussen 20 en 64 jaar drie- of vijfjaarlijks worden gescreend, moeten 1000 vrouwen 35 jaar lang gescreend worden (in totaal 7700 tests) om één sterfgeval te voorkomen. Dat is drie maal meer dan een mammografie bij borstkanker of een PSA test bij prostaatkanker: baarmoederhalskankerscreening werkt relatief beter, maar baarmoederhalskanker zelf komt veel minder vaak voor. 150 vrouwen met abnormale testresultaten behoeven dan geruststelling, 80 worden verwezen voor verder onderzoek, 50 hebben een abnormale biopsie. Een vrouw op de 6 loopt schade op, een op de 1000 plukt de baten. Die baten zijn groot (veertig jaar winst in levensverwachting), maar de schade ook.

Wat er ook van zij, als gevolg van een in de sensatiepers breed uitgesmeerd ongeval in 1988, te wijten aan een toen rommelig screeningsbeleid in Engeland, werd de nationale baarmoederhalsscreening er deskundig aangepakt. Vooraleer in 1988 het georganiseerde programma werd ingevoerd in Engeland, was het effect van screening onmeetbaar klein. Toen stierf een vrouw aan een baarmoederhalskanker, die wel tijdig was opgespoord. Maar haar resultaten waren ergens onder een stapel verdwenen en niemand had haar verwittigd. In de daaropvolgende mediaoproer werd het programma nu wel goed georganiseerd en begon baarmoederhalskanker snel te dalen – het bewijs dat screening ook echt werkt. Maar het is het hele programma dat werkt, niet het uitstrijkje. Vrouwen met een hoog risico op baarmoederhalskanker hebben typisch sociale achterstand en een slechtere seksuele hygiëne. Hen bereiken is de hoeksteen van een goed programma. Dat valt nu op te meten in de cohorten (vrouwen geboren in het zelfde geboortejaar) die hebben kunnen genieten van deze goed georganiseerde screening: de sterfte aan baarmoederhalskanker daalde er abrupt. Andere voorbeelden konden worden gevonden in naburige landen, waar bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker op verschillende tijdstippen werd ingevoerd: landen die eerder of later een goed georganiseerd programma van baarmoederhalsonderzoek uitvoerden. Wie eerder was, mocht eerder een sterftedaling verwachten. Een andere vergelijking tussen naburige landen is te maken tussen Nederland en Vlaanderen (of België). In Nederland werd het bevolkingsonderzoek met de hun toevertrouwde Germaanse Gründlichkeit uitgevoerd, wat resulteerde in een geschatte halvering van de baarmoederhalskankersterfte. Het Vlaamse gerommel in de gynaecologische marge heeft veel minder effect, en veel meer schade. Dit is steeds om dezelfde reden: overscreening van bezorgde burgers die het helemaal niet nodig hebben, onderscreening van de vrouwen die het wel nodig hebben. In Vlaanderen zagen we in de periode 2002-2004 44 gevallen van baarmoederhalskanker onder de 60 jaar. (Bij jongeren is dit een meer betrouwbare diagnose. Bij ouderen wordt het onderscheid tussen baarmoeder- en baarmoederhalskanker niet altijd goed gemaakt.). Dat zijn er 14 meer dan we zouden verwachten in Nederland, en 13 minder dan we zouden verwachten zonder enige screening, dit over drie jaar. Of nog: in Nederland vielen er 8 doden per miljoen volwassen vrouwen per jaar, in Vlaanderen 12 per miljoen. Zonder enige screening verwacht je een 16 sterfgevallen per miljoen vrouwen (ongeveer het dubbele van in Nederland). Het verschil tussen Vlaanderen en Nederland is te verklaren door het betere screeningsprogramma in Nederland, met een beter bereik in hoog risicogroepen.

Het nut van zo’n programma moet wel worden gerelativeerd. Noteer de zeer grote noemers. Nederland moet 125.000 vrouwen in een screeningsprogramma stoppen om jaarlijks één geval van kankersterfte te voorkomen. In België of Nederland bestaat een verschil van levensverwachting tussen de rijkste 20% en de armste 20% in de orde van grootte van vier jaar. De te behalen winst door efficiënt screenen levert enige dagen op. Armoedebestrijding die de kloof tussen arm en rijk versmalt, is gauw efficiënter.

            Hoe jonger men gaat screenen, hoe meer letsels er worden opgespoord en behandeld. Maar vroege letsels zijn lang aanwezig en genezen vaak spontaan, zeker op jongere leeftijd. De screeningsstrategieën zijn daarom voortdurend veranderd. Vroeger werd er jaarlijks gescreend. In screening is veel nooit beter, steeds slechter. In Vlaanderen wordt officieel veertien keer driejaarlijks gescreend tussen de 25 en 64 jaar. Het Nederlandse programma screent zeven keer vijfjaarlijks tussen de 30 en 60 jaar. Het halveren van screeningsronden had een minimaal effect op de sterftedaling, maar de schade door overbehandeling daalde aantoonbaar met een kwart. Tegelijkertijd werd de kwaliteit van de uitstrijkjes opgekrikt door scherpe controle, wat meer winst oplevert dan vaker screenen. De kwaliteit van ongecontroleerde PAP uitstrijkjes daalt snel. De komst van HPV-vaccinatie (vaccinatie tegen de kankerverwekkende virussen) en HPV-screening (het bepalen van hun aanwezigheid), en de instroom van jongeren uit het aids-tijdperk met hoge seksuele hygiëne maakt het allemaal nog ingewikkelder. Het moderne denkspoor gaat naar eenmalige screening, met het indelen van de bevolking in hoog en laag risico. De meerderheid van de vrouwen met laag risico laat je verder met rust. De vrijgekomen middelen gebruik je om vrouwen met een hoog risico actief op te vissen en beter op te volgen. Dan red je een maximum aan levens voor een minimum aan schade.

            Het uitstrijkje maken is complexer dan de eenvoudige handeling suggereert. De goede uitvoering vraagt gestandaardiseerd en systematisch uitvoeren van routinehandelingen. Dat laat je beter uitvoeren door daartoe opgeleid lager personeel (en niet door te hoog geschoolde medische specialisten). In België is er geen externe kwaliteitscontrole. Zoals gezegd, wordt de kwaliteit van uitstrijkjes dan snel minder, een gevolg van de redelijk complexe handeling. In combinatie met een jaarlijkse gynaecologische ‘check-up’ leiden uitstrijkjes tot grove overscreening van jongeren, die door de grote aantallen spontaan genezende letsels veel risico lopen op overbodige behandelingen, en tot onderscreening van postmenopauzale vrouwen, waar blijvende letsels beter kanker voorspellen. Vrouwelijke geslachtsorganen zijn overigens geen auto’s, die jaarlijks naar de keuring moeten. “Check ups” zijn duur en schadelijk, steeds om dezelfde reden: overdiagnose en overbodige behandelingen van goedaardige aandoeningen.

De HPV-vaccinatie: botsende industrieën

De farmaceutische industrie ontwikkelde een vaccin tegen HPV (Gardasil of Cervarix zijn merken in omloop). Dat is potentieel een grote vooruitgang, maar het duurt nog even voor we heel zeker zijn dat het echt werkt: het duurt immers vele jaren voor kanker ontstaat. Momenteel kunnen we enkel besluiten dat het vaccin goed werkt tegen voorstadia van baarmoederhalskanker.

Bij HPV gevaccineerde vrouwen verkleint de al erg kleine kans op baarmoederhalskanker verder, als het vaccin tenminste werkt. HPV vaccinatie is daardoor overigens ontzettend lastig te beoordelen. Aan de ene kant in de ring staat Big Farma, met haar zeer grote slaagkracht in de marketing van vaccins. Massavaccinatie van alle jonge meisjes brengt heel veel geld op. De werkzaamheid is nog niet echt bevestigd, maar dat duurt vele jaren. Big Farma argumenteert terecht dat ondertussen veel jonge vrouwen de baten van vaccinatie tegen de baarmoederhalskankervirussen missen. Aan de andere kant in de ring staat de screeningindustrie, die grote aantallen mensen aan het werk zet. Deze ziet zich, ook terecht, bedreigd door de HPV vaccinatie. Het grootste nut van HPV-vaccinatie ligt immers in de preventie van de schade door kankerscreening: als het vaccin werkt, wordt baarmoederhalskanker zo zeldzaam dat screening nog meer geldverspilling wordt dan ze nu al is. Je kan op je vingers natellen dat HPV vaccinatie of baarmoederhalskankerscreening bijzonder duur zijn, voor wat ze kunnen bereiken (steeds om dezelfde reden: baarmoederhalskanker is zeldzaam). Vaccineren én het behoud van baarmoederhalskankerscreening, de diepste hartenwens van de medische industrie, is in gezondheidseconomische termen te zot voor woorden.

Wegens de onzekerheid over de werkzaamheid, was het overhaast invoeren van HPV vaccinatie meer koren op de molen van de antivaccinatieactivisten. Die moesten de complottheorie niet ver zoeken: de beslissing tot invoering wordt niet genomen door onafhankelijke deskundigen, maar door experts in nauwe collusie met de farmaceutische industrie.  Er was geen enkele reden tot overhaasting: vaccinatie is momenteel enkel potentieel beter dan screening. Bij invoering van vaccinatie, moet verdere screening worden afgeschaft.

Besluit

            Bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker met het uitstrijkje werkt, maar is daarom niet nuttig. Het is weinig efficiënt, en mobiliseert enorme aantallen mensen voor kleine baten. Baarmoederhalskanker is zeldzaam bij ‘normale’ vrouwen, de behandelde letsels zijn voorstadia van kanker, die een groot veelvoud vormen van echte kanker. De aantallen behandelingen na een uitstrijkje zijn enorm. Omdat behandeling van vroege letsels weinig schadelijk is, in tegenstelling tot preventief prostaat- of borstkankeronderzoek, blijft de schade echter beperkt. Deze schade mag evenmin worden onderschat. Ann Raffle, organisator van baarmoederhalskankerscreening maar ook screeningscepticus, schrijft hierover “much of our effort … is devoted to limiting the harm done to healthy women and to protecting our staff from litigation as cases of serious disease continue to occur. (We moeten ons veel  inspanningen getroosten om de schade te beperken, veroorzaakt bij gezonde vrouwen, en onze staf te beschermen tegen rechtszaken, omdat ernstige ziekte blijft voorkomen. Raffle, 1995) Het grootste persoonlijke probleem is dat grote aantallen vrouwen de schrik op het lijf wordt gejaagd. Het kan jaren duren vooraleer zij ervan overtuigd raken dat ze gered zijn van een ziekte die ze niet hadden (baarmoederhalskanker).  Het grootste maatschappelijke drama van systematisch baarmoederhalskankeronderzoek is dat er veel efficiëntere strategieën denkbaar zijn dan de huidige. De reden dat deze niet worden toegepast is steeds dezelfde: dit zou veel minder screeningonderzoek betekenen, en dus minder inkomsten voor de door werkverschaffing buitengewoon machtige screeningindustrie.

Bij preventief onderzoek naar baarmoederhalskanker, is het niet het uitstrijkje maar het hele programma van baarmoederhalskankerscreening dat werkt. Het is een ziekte die vooral jongere vrouwen met sociale achterstand treft, die niet gauw spontaan consulteren. De huisarts werkt in zo’n project nauw samen met centraal georganiseerde screeningsequippes. De gynaecoloog heeft er niets verloren: zijn rol als medisch specialist is het zo goed mogelijk behandelen van verwezen patiënten. Door de snelle evolutie van de geneeskunde is dat een opdracht die meer dan zwaar genoeg is.

Een goed screeningsprogramma werkt goed, zij het dat het effect steeds beperkt blijft in onze welvarende streken, door de zeldzaamheid van ernstige baarmoederhalskanker. Vrouwen met een gezond seksleven hebben slechts een hele kleine kans op invasieve baarmoederhalskanker, waar de kansen op overdiagnose en overbehandeling erg groot zijn. Het zou beter zijn deze zo vroeg mogelijk te lozen uit een programma: zij genieten meer lasten dan lusten. Gelukkig is de behandeling van vroege letsels weinig schadelijk, waardoor er wel veel overbehandeling is, maar weinig schade door overbehandeling. De uitdaging ligt in het bereiken van vrouwen met een riskant seksleven. Door dat risicozoekende gedrag hebben ze minder belangstelling voor preventief onderzoek, terwijl ze door hun hogere risico er meer baat bij zouden hebben.

Literatuur

Bach, P. B. "Gardasil: from bench, to bedside, to blunder." Lancet 375(9719): 963-4.

Ballegooien, M. v., J. D. F. Habbema, et al. (1992). "Preventive PAP smears: balancing costs, risks and benefits." Br J Cancer 65: 930-3.

Berkers, L. M., M. van Ballegooijen, et al. (2007). "Herziening bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker 1996: hogere dekkingsgraad, minder herhalingsuitstrijkjes en minder opportunistische screening." Ned Tijdschr Geneeskd 151(23): 1288-94.

Bonneux, L. (2004). "Harms and benefits of screening to prevent cervical cancer." Lancet 364(9444): 1483.

de Kok, I. M., J. D. Habbema, et al. (2008). "Onvoldoende gronden voor opname van vaccinatie tegen Humaan papillomavirus in het Rijksvaccinatieprogramma." Ned Tijdschr Geneeskd 152(37): 2001-4.

Editorial (1998). "The screening muddle." Lancet 351(9101): 459.

Giard, R. W. (2007). "Bij de 65e verjaardag van het uitstrijkje: onduidelijke meerwaarde van het bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker." Ned Tijdschr Geneeskd 151(23): 1268-71.

Grimes, D. A. and K. F. Schulz (2002). "Uses and abuses of screening tests." Lancet 359(9309): 881-4.

Laara, E., N. E. Day, et al. (1987). "Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes." Lancet 1(8544): 1247-9.

McLaren, H. C. (1957). "Cytological detection of uterine cancer." Lancet 272(6973): 839-40.

Peto, J., C. Gilham, et al. (2004). "The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK." Lancet 364(9430): 249-56.

Raffle, A. E. (1999). "How long will screening myths survive?" Lancet 354(9176): 431-2.

Raffle, A. E., B. Alden, et al. (1995). "Detection rates for abnormal cervical smears: what are we screening for?" Lancet 345(8963): 1469-73.

Raffle, A. E., B. Alden, et al. (2003). "Outcomes of screening to prevent cancer: analysis of cumulative incidence of cervical abnormality and modelling of cases and deaths prevented." Bmj 326(7395): 901.

Romanowski, B., P. C. de Borba, et al. (2009). "Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years." Lancet 374(9706): 1975-85.

Ronco, G. and N. Segnan (2007). "HPV testing for primary cervical cancer screening." Lancet 370(9601): 1740-2.

Sankaranarayanan, R., P. O. Esmy, et al. (2007). "Effect of visual screening on cervical cancer incidence and mortality in Tamil Nadu, India: a cluster-randomised trial." Lancet 370(9585): 398-406.

Skrabanek, P. (1988). "Cervical cancer in nuns and prostitutes: a plea for scientific continence." J Clin Epidemiol 41(6): 577-82.

van Leeuwen, A. W., P. de Nooijer, et al. (2005). "Screening for cervical carcinoma." Cancer 105(5): 270-6.