Een evidencebased antwoord op het Gezondheidsraadrapport over borstkankerscreening

Hoeveel daalt de borstkankersterfte door screening?

 De borstkankersterfte haalde ik uit het landelijke kankerregister (http://www.iknl.nl/). Ik vergelijk de periode 1989-91 met de periode 2009-11. Om de interpretatie te vereenvoudigen heb ik de leeftijdsspecifieke cijfers van 1989-91 toegepast op de bevolking van 2009-11. De borstkankersterfte van 1989-91 is dus berekend alsof die in de bevolking van 2009-11 zou hebben plaats gevonden. Dat maakt de absolute aantallen vergelijkbaar. Omdat mammografische screening geen noemenswaardige sterftedaling kan veroorzaken binnen de vijf jaar,(1 - zie referenties onderaan) bereken ik de sterfgevallen onder en boven 55 jaar.

In de leeftijdsgroep 30-54 jaar in 1989-91 zouden er 947 doden zijn gevallen, als er evenveel vrouwen van dezelfde leeftijd zouden zijn geweest in 1989-91 als in 2009-11. In 2009-11 zijn er maar 621 borstkankersterfgevallen te betreuren: een daling van 34%. in 1989-91 in de leeftijdsgroep van 55-80 jaar waren er 2724 doden (steeds als er evenveel vrouwen waren geweest in 1989-91 als in 2009-11). Er waren in 2009-11 1654 doden, een daling van 32% (goed vergelijkbaar met het Gezondheidsraadrapport). In de gescreende leeftijdsgroep daalde de borstkankersterfte dus iets minder snel dan in de niet gescreende leeftijdsgroep. Dit gebrek aan verschil in sterftedaling tussen gescreende en niet gescreende leeftijdsgroepen wordt overal in Europa opgemerkt.(2, 3)  Het wordt nooit opgemerkt in opeenvolgende Gezondheidsraadrapporten, en wordt dus ook nooit verklaard. Dat is namelijk nogal moeilijk.

Het verschil in borstkankersterfte tussen 1989-91 en 2009-11 in de leeftijdsgroep 55-80 jaar is 773 borstkankerdoden per jaar (na correctie voor leeftijdsopbouw).  De voorstanders van screening, voornamelijk het RIVM en de Rotterdamse studiegroep, presenteren verschillende schattingen van mammografische borstkankerscreening als oorzaak van de sterftedaling, naar gelang het consumenten of wetenschappers betreft.  De ene schatting, voor publieksvoorlichting (http://www.rivm.nl/Onderwerpen/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoek_borstkanker/Wel_of_niet_meedoen_aan_het_bevolkingsonderzoek), is 775 doden, de totale sterftedaling. Een andere schatting, uit deels dezelfde onderzoeksgroep, stelt dat 28 tot 65% van de totale sterftedaling kan worden verklaard door screening, met 50% als beste schatting voor Nederland.  Toegepast op de Nederlandse sterftegegevens wordt dat 386 (tussen 216 en 502) door screening verklaarde doden.  

Beide schattingen kunnen onmogelijk tegelijkertijd waar zijn. In het Gezondheidsraadrapport staan beide stellingen naast elkaar!  De waargenomen sterftedaling wordt voorgesteld als een daling in cijfers, nergens wordt uitgerekend wat dat betekent in aantallen of worden beide cijfers met elkaar vergeleken. Dat kan niet anders dan kwaad opzet zijn.

Evidence based medicine over borstkankerscreening

In de hiërarchie van evidence scoort de meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde vergelijkingen het hoogste. De voorstanders negeren de bestaande meta-analyses van de uitgevoerde gerandomiseerde en gecontroleerde trials. Er zijn verschillende meta-analyses van gereputeerde instellingen.(1, 5-8) De schattingen ontlopen elkaar nauwelijks, wel de manier waarop de onzekerheden rond de methodologisch twijfelachtige trials worden behandeld.  De Nordic Cochrane Collaboration vond een sterftereductie van 10% in de betere trials en van 25% in de slechtere. De som van beide is 20% en consistent met de andere meta-analysen.  

In de hierarchie van Evidence Based Medicine zijn observationele studies zwakker. Een relevante vergelijking om het effect van een georganiseerd bevolkingsonderzoek te schatten is het vergelijken tussen zorgsystemen of leeftijdsgroepen met of zonder georganiseerd bevolkingsonderzoek, zoals Vlaanderen en Nederland.(9-11) Meer dan twintig jaar georganiseerde mammografische screening in Zweden, Nederland of de UK maakt geen aantoonbaar verschil in trends in borstkankersterfte met vergelijkbare landen die later en minder intensief zijn beginnen screenen, zoals Noorwegen, Vlaanderen of Ierland. Baarmoederhalskankerscreening toont deze verschillen tussen landen wel (zoals bvb tussen Nederland en Vlaanderen). Een observationele studie die de sterftedaling door verbeterde behandeling kan omzeilen, telt niet de aantallen doden maar het aantal borstkankers in een gevorderd stadium. Als screening effectief is, worden deze afgevangen in een eerder stadium en moeten de aantallen borstkankers in een gevorderd stadium dalen. Deze daling wordt niet vastgesteld, ook niet in Nederland.(12-13)  

Het scheppen van bewijs door bedrog.

De voorstanders van screening onderbouwen hun beweringen over grote effectiviteit op retrospectieve studies die deelnemers met niet-deelnemers vergelijken. (14) De review van de Lancet besluit in één zin dat deze methode onbetrouwbaar is.(1)  Dergelijke vergelijkingen worden steeds gemaakt ter promotie van lucratieve ondernemingen zoals hormoonvervangende therapieën (waar ze wereldwijd tienduizenden slachtoffers heeft gemaakt), griepvaccinatie of  borstkankerscreening.(14-16)  Dergelijke ontoelaatbare vergelijkingen staan ook bekend als “compliance bias”,(15, 17) een bias die wordt veroorzaakt door het “healthy adherer effect”.(18) Gebruikers en niet-gebruikers van een medicijn of gezondheidsinterventie verschillen dramatisch ten voordele van enige gezondheidsinterventie door motivatie, morbiditeit en cognitie.  Deelnemers zijn gezondheidsbewust, bij niet deelnemers bevinden zich ernstig zieken, cognitief beperkten, zorgweigeraars, enzovoort. Het trouw slikken van placebo in de controlegroep van trials doet de totale sterfte met bijna de helft (44%) dalen door het slikken van placebo, ook na statistische correctie in gesofisticeerde trials.(15, 18) Volgens de Gezondheidsraad moeten we dus allemaal placebo slikken. Griepvaccinatie halveert de totale sterfte door alle doodsoorzaken bij de ouderen dan 65 jaar, wat meer dan tienmaal de oversterfte door griep is.(16) Volgens de “studie” van Rotterdam doet borstkankerscreening de borstkankersterfte bij de 70+ met 84% dalen, dit “na statistische correctie”.(14) Dit toont hoe compliance bias en healthy adherer bias werken: bij de 70+ neemt het aantal chronisch zieken en cognitief beperkten snel toe. Die gaan niet meer deelnemen aan borstkankerscreening, maar hebben wel een hoge borstkankersterfte. De auteurs van dergelijke retrospectieve studies beweren uiteraard dat zij statistisch kunnen corrigeren voor deze verschillen, het bewijs daarvoor is echter niet te leveren.(zie ook de review in de Lancet, (1)) Volgens Otto en andere is de sterfte aan borstkanker bij de niet deelnemers 11% lager dan bij de deelnemers.(16) Dat is niet geloofwaardig, gegeven de zowat gehalveerde sterfte tussen mensen die placebo nemen en die dit niet nemen. Bij 80% compliance, 50% effectiviteit en een verschil in borstkankersterfte van 11% tussen deelnemers en niet-deelnemers zouden inderdaad een 775 kankerdoden jaarlijks worden gered. Dit is enkel mogelijk als betere behandeling geen enkel effect had. Volgens hun “andere” analyse is dat echter met een factor twee overschat. De enig mogelijke verklaring voor deze contradicties en vergetelheden is bedrieglijk opzet.

Nog enige laatste overwegingen:

De totale borstkankersterfte als noemer is een overschatting. Borstkankerscreening is een laag risico strategie: vrouwen met een hoog risico moeten klinisch worden opgevolgd (dat heet surveillance, niet screening). Bevolkingsprogramma’s zijn minder effectief dan studieprogramma’s: studieprogramma’s worden geleid door gemotiveerde deskundigen in topcentra, bevolkingsprogramma’s zijn een weergave van de dagelijkse realiteit. De sterk afgenomen sterfte door verbeterde behandeling reduceert de effecten van borstkankerscreening.

Conclusies

1-      Een sterftedaling van 775 doden in Nederland door mammografische screening negeert het feit dat de sterftedaling in de jongere, niet gescreende leeftijdsgroep hoger is dan in de oudere, gescreende leeftijdsgroep. Dit wordt niet vermeld in het Gezondheidsraadrapport.

2-      Een sterftedaling van 775 doden door mammografische screening veronderstelt geen enkel effect van behandeling. Voor een wetenschappelijk publiek verklaart dezelfde onderzoeksgroep dat de helft van de sterftedaling wel kan worden verklaard door behandeling. Beide stellingen kunnen niet tegelijkertijd waar zijn.

3-      Een sterftedaling van 775 doden in de oudere groep, louter veroorzaakt door screening, en een sterkere sterftedaling in de jongere leeftijdsgroep, louter veroorzaakt door behandeling, veronderstelt extreme verschillen tussen de effectiviteit van borstkankerbehandeling bij ouderen en jongeren.

4-      Bij dergelijke straffe daling door screening zouden er verschillen moeten optreden tussen vergelijkbare landen die screenen of niet screenen. Die zijn nooit waargenomen, wel integendeel.

5-      Retrospectieve vergelijkingen van deelnemers en niet-deelnemers zijn niet betrouwbaar. De meer betrouwbare meta-analyses suggereren een sterftedaling door borstkankerscreening (intention to treat) van 20%. Dit is vermoedelijk een overschatting, vergeleken met de dagelijkse screeningspraktijk in een context van een fors gedaalde borstkankersterfte door sterk verbeterde behandeling.

Referenties

(1)    UK Independent Panel On Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380(9855):1778-86. Epub 2012/11/03.

(2)    Jorgensen KJ, Zahl PH, Gotzsche PC. Breast cancer mortality in organised mammography screening in Denmark: comparative study. Bmj. 2010;340:c1241.

(3)    Autier P, Boniol M, La Vecchia C, Vatten L, Gavin A, Hery C, et al. Disparities in breast cancer mortality trends between 30 European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database. BMJ. 2010;341:c3620. Epub 2010/08/13.

(4)    Mandelblatt JS, Cronin KA, Berry DA, Chang Y, de Koning HJ, Lee SJ, et al. Modeling the impact of population screening on breast cancer mortality in the United States. Breast. 2011;20 Suppl 3:S75-81. Epub 2011/11/02.

(5)    UK Independent Panel On Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380(9855):1778-86. Epub 2012/11/03.

(6)    Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002;359(9310):909-19.

(7)    Humphrey LL, Helfand M, Chan BKS, Woolf SH. Breast Cancer Screening: A Summary of the Evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2002;137(5_Part_1):347-60.

(8)    Gotzsche PC, Nielsen M. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2009(4):CD001877.

(9)    Bonneux L. De voor- en nadelen van borstkankerscreening: tijd voor evidence-based informatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A887.

(10) Autier P, Boniol M, Gavin A, Vatten LJ. Breast cancer mortality in neighbouring European countries with different levels of screening but similar access to treatment: trend analysis of WHO mortality database. Bmj. 2011;343:d4411.

(11) Bonneux L, Autier P. Bevolkingsonderzoek naar borstkanker loont niet. Screening heeft nauwelijks invloed op sterfte. Nederl Tijdschr Geneeskd. 2011;155:A3746.

(12) Autier P, Boniol M, Middleton R, Dore JF, Hery C, Zheng T, et al. Advanced breast cancer incidence following population-based mammographic screening. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO. 2011;22(8):1726-35. Epub 2011/01/22.

(13) Nederend J, Duijm LE, Voogd AC, Groenewoud JH, Jansen FH, Louwman MW. Trends in incidence and detection of advanced breast cancer at biennial screening mammography in The Netherlands: a population based study. Breast cancer research : BCR. 2012;14(1):R10. Epub 2012/01/11.

(14) Otto SJ, Fracheboud J, Verbeek AL, Boer R, Reijerink-Verheij JC, Otten JD, et al. Mammography screening and risk of breast cancer death: a population-based case-control study. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2012;21(1):66-73. Epub 2011/12/08.

(15) Petitti DB. Coronary heart disease and estrogen replacement therapy. Can compliance bias explain the results of observational studies? Ann Epidemiol. 1994;4(2):115-8.

(16) Hak E, Buskens E, van Essen GA, de Bakker DH, Grobbee DE, Tacken MA, et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions: the PRISMA study. Arch Intern Med. 2005;165(3):274-80. Epub 2005/02/16.

(17) Feinstein AR. Clinical biostatistics. XXX. Biostatistical problems in 'compliance bias'. Clinical pharmacology and therapeutics. 1974;16(5 Part 1):846-57. Epub 1974/11/01.

(18) Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, Varney J, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality. BMJ. 2006;333(7557):15. Epub 2006/06/23.